Die ersten Menschen jüdischen Glaubens haben sich in Bayreuth in der Mitte des 13. Jahrhunderts niedergelassen, nachdem Burggraf Friedrich III. von Nürnberg die Ansiedlung von Juden in Bayreuth erlaubte. Knapp 300 Jahre später, im Jahr 1515, wurde die jüdische Bevölkerung durch Befehle des Markgrafen Kasimir und Georg von Brandenburg wieder aus Bayreuth vertrieben. Nur noch einzelnen Juden wurde später der Zuzug gestattet, meist nur aus geschäftlichen Gründen. Am 5. März 1759 überließ Markgraf Friedrich III. seinem Hofbankier und Münzlieferant Moses Seckel das Komödien- und Redoutenhaus, dem Vorläuferbau des unmittelbar benachbarten Markgräflichen Opernhauses, für eine Zahlung von 8250 Rheinischen Gulden. Damit einher ging die Erlaubnis zum Bau einer Synagoge, der Ansiedlung von zehn jüdischen Familien in Bayreuth und der Gründung einer Gemeinde. Auf eigene Kosten ließ Seckel die erworbenen Gebäude in ein barockes Gotteshaus umbauen. Nach einem Jahr Bauzeit wurde die Synagoge am 15. März 1760 eingeweiht. Die heutige jüdische Gemeinde entstand.

Vorerst blieb die reich ausgeschmückte Synagoge im Privateigentum Moses Seckels, der sie der Gemeinde unentgeltlich zur Verfügung gestellt hatte. Erst mit Seckels Tod ging die Synagoge auf Wunsch seines Bruders David und rechtmäßigen Erben in den Gemeindebesitz über. In den folgenden Jahrzehnten und Jahrhunderten wuchs die Gemeinde stetig an, zählte jedoch nie mehr als rund 100 Familien. Nach langwierigen Verhandlungen mit der Stadt Bayreuth konnte im Jahr 1787 der jüdische Friedhof durch eine neue Gemeindeverfassung in Benutzung genommen werden. Viele Jahre unterstand die Bayreuther Synagoge dem Distriktsrabbinat Baiersdorf und verfügte nur über einen Vize-Rabbiner. Im Jahr 1829 wurde Joseph Aub der erste Distriktsrabbiner des nach dem bayerischen Judenedikt von 1813 neugegründeten Distriktsrabbinats Bayreuth. Im Jahr 1837 lebten 530 Juden in Bayreuth. Im Jahr der Machtergreifung durch die Nationalsozialisten 1933 waren es noch 261, von denen nach den Pogromen im November 1938 nur noch 80 übrigblieben.

Im Zuge der Novemberpogrome in der Nacht vom 9. auf den 10. November 1938 wurde die Synagoge verwüstet. Dank der unmittelbaren Nähe zum Markgräflichen Opernhaus wurde sie aber nicht in Brand gesteckt. Nach zwei Deportationen 1941 und 1942 lebten nur noch wenige Juden, die christliche Ehepartner hatten, in Bayreuth. In den 1960er Jahren wurde das Gebäude notdürftig wiederhergestellt und umgebaut, am 1. April 1967 erneut eingeweiht. Am 16. August 2013 wurde im Garten der Synagoge die Mikwe, ein rituelles Tauchbad, eingeweiht. Das Wasser gelangt über einen Artesischen Brunnen aus 70 Meter Tiefe ohne Pumpe in das Wasserbecken. Anschließend wurde das Gebäude erneut umgebaut und dabei weitgehend entkernt. Der Eingang wurde von der Straßenseite auf die Westseite zurückverlegt. Dort wurden auch wieder Rundbogenfenster eingebaut. Solche bestanden bis 1965 und mussten damals auf Drängen der Bayerischen Schloss- und Gartenverwaltung durch rechteckige Fenster ersetzt werden. Im Frühjahr 2018 konnte die Synagoge wiedereröffnet werden.